Cornélio nasceu em Roma. Foi eleito para o pontificado, depois de um período vago na cátedra de São Pedro, devido à violenta perseguição imposta pelo imperador Décio. O papa Cornélio foi eleito quase por unanimidade, menos por Novaciano, que esperava ser o sucessor, martirizado por aquele cruel tirano. Assim, Novaciano consagrou-se bispo e proclamou-se papa, isto é, antipapa. Nessa condição, criou-se o primeiro cisma da Igreja.
A Igreja debatia, internamente, para tentar uma solução definitiva quanto à conduta a ser adotada em relação a um dos seus maiores problemas da época, referente aos “lapsos”, nome dado aos sacerdotes e fiéis que renegavam a fé e separavam-se da Igreja durante as perseguições que se impunham aos cristãos.
Segundo os partidários de Novaciano, Cornélio teria adotado um discurso e uma postura muito indulgente, boa e compreensiva para com os desertores da fé católica. Atitudes que lhe valeram grandes atribulações e incompreensões. Mas a toda essa oposição contou sempre com o apoio incondicional e fiel do bispo Cipriano de Cartago, Argélia, norte da África.
Entretanto o imperador Décio morreu em combate, sendo sucedido por Galo, que voltou com as perseguições. Assim, o papa Cornélio acabou preso e exilado para um lugar que hoje se chama Cività-Vecchia, em Roma.
No exílio, o papa Cornélio passou os últimos dias da sua vida. Onde encontrava um pouco de alegria era nas cartas que recebia do bispo Cipriano, seu admirador e amigo de fé, muito preocupado em mandar-lhe algumas palavras de consolo.
Morreu em junho de 253, sendo sentenciado ao martírio por ordem daquele imperador, por não aceitar prestar culto aos deuses pagãos. Foi sepultado no Cemitério de São Calixto. A festa litúrgica do santo papa Cornélio foi colocada, no calendário da Igreja, no dia 16 de setembro, junto com a de são Cipriano, que depois também foi martirizado pela fé em Cristo.